Rol de la milrinona en el tratamiento del shock s�ptico

Resumen

Introducción: Los agentes inotrópicos más utilizados en la UCI son la dobuta- mina (DBT) y la milrinona (MN); desafortunadamente, han mostrado efectos secundarios significativos cuando se usan  para la depresión miocárdica durante  el shock séptico (SS). Nuestro objetivo es describir el comportamiento de  MN en  SS. Métodos: Se revisaron 83 historias clínicas de  pacientes que  recibieron milrinona y presentaban SS con  depresión miocárdica o alteración de los parámetros metabólicos y perfusión clínica al ingreso, de enero a diciembre de 2013. Once fueron excluidos por tener cardiopatía conocida o no tener datos  completos. Se registraron datos  demográficos, hemodinámicos, metabólicos y gaso- métricos antes y después de la infusión de MN. Se utilizó el sistema de monitoreo PiCCO. Para optimizar el análisis, los pacientes se dividieron en 2 grupos: grupo norepinefrina (NE)Introducción: Los agentes inotrópicos más utilizados en la UCI son la dobuta- mina (DBT) y la milrinona (MN); desafortunadamente, han mostrado efectos secundarios significativos cuando se usan  para la depresión miocárdica durante  el shock séptico (SS). Nuestro objetivo es describir el comportamiento de  MN en  SS. Métodos: Se revisaron 83 historias clínicas de  pacientes que  recibieron milrinona y presentaban SS con  depresión miocárdica o alteración de los parámetros metabólicos y perfusión clínica al ingreso, de enero a diciembre de 2013. Once fueron excluidos por tener cardiopatía conocida o no tener datos  completos. Se registraron datos  demográficos, hemodinámicos, metabólicos y gaso- métricos antes y después de la infusión de MN. Se utilizó el sistema de monitoreo PiCCO. Para optimizar el análisis, los pacientes se dividieron en 2 grupos: grupo norepinefrina (NE)+ MN (57 pacientes) y grupo  NE, MN y DBT (15 pacientes). Los datos se expresan como media y desviación estándar y mediana rango  para los datos no paramétricos. El análisis estadístico utilizó la prueba  t de  Student para análisis paramétrico y Wilcoxon para datos no paramétricos. Se utilizó la prueba  de Friedman para comparaciones múltiplos. P<0,05 se consideró significativo. Resultados: Se analizaron 72 pacientes. El 34,4%  eran mujeres. La edad, APACHE  II, días de ventilación mecánica y tiempo de estancia en UCI fueron: 67±16 años, 18,4±5,9 puntos, 14,9±12,9 y 23,1±19,9 días, respectivamente. En el grupo total, las variables antes y después del inicio de la NM mostraron: incremento del IC: 3,1±1 a 3,3±1,1L/min/m2  (p= 0,003),  frecuencia cardíaca: 82,4±14,4 a 88,3±18,1 lpm (p= 0,002),  reduccióndel DPaCO2:  7,63±3,3 a 6,04±3,6 mmHg  (p= 0,03);  incrementó  de  la  SvcO2:  71,1±10,3 a76,1±7,3% (p= 0,004),  reducción del lactato arterial: 18,8±14,9 a 13,1±9,1 mg/dL  (p= 0,01)  e incremento de la diuresis: 1069,5±945,5 a 1490±1242,5 (p=0,0003). El 20,8% de los pacientes estaban recibiendo DBT simultáneamente. La mortalidad en la UCI fue del 23%. Después de la infusión de MN: CVP, MAP, SVRI, ITBV y EVLWI no mostraron diferencias significativas. La dosis  media  de  MN fue  de  0,30±0,14 µg/kg/min.  La norepinefrina  antes y después de la infusión de MN no mostró diferencias significativas: 0,19±0,2 versus 0,2±0,26 µg/kg/min (p= 0,85)  De los pacientes que  usaron NAD y MN, 17,2%  desarrollaron fibrilación auricular (FA), mientras que  en el grupo que  utilizó DBT+MN+NAD alcanzó un 26,6%  (p= 0,49). Conclusión: MN optimiza el rendimiento cardiovascular en SS con DM, como  lo demuestra la mejoría del IC, ScvO2, DPaCO2, ácido láctico y diuresis. Sin embargo, los pacientes de ambos grupos desarrollaron fibrilación auricular.

Palabras clave: Choque; Hemodinamica; Milrinona; Sépsis.

Introducci�n

Actualmente se reconoce la presencia de disfunción miocárdica (DM) en el shock séptico (SS). Parker et al. publicaron 20 pacientes con SS en la cual un 50% de ellos cursó con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) menor del 40%¹. En 2006 se aceptaba que hasta un 50% de los pacientes con SS podían tener algún grado de DM². Sin embargo, la prevalencia ha sido variable dependiendo del método de evaluación³: gasto cardiaco (GC), troponinas T e I, Péptido Natriurético B o ecocardiografía⁴.

En 2008 Vieillard-Baron et al. estudiaron 67 pacientes con SS sin antecedentes de cardiopatía previa con ecocardiografía transesofágica. Ellos estimaron una incidencia promedio de DM de 60%, que se manifiesta en las primeras 48 horas de evolución^5,6 y se recupera entre los 7 y 10 días post-inicio del SS3.

Jardin et al. evaluaron mediante ecocardiografía a pacientes en SS y demostraron que estos presentaban un volumen de fin de diástole normal, pero con volúmenes de eyección disminuidos y los que sobreviven presentan alteraciones más marcadas de la función ventricular al inicio del cuadro, recuperando la FEVI una vez resuelto el SS⁷.

En 1980 se planteó la presencia de un factor circulante depresor miocárdico, el cual fue confirmado por Parrillo et al. al demostrar que el suero obtenido durante la fase aguda de pacientes con SS era capaz de disminuir la velocidad de acortamiento de cardiomiocitos de rata in vitro, mientras que el suero de pacientes no sépticos restauraba su función⁸. Hoy se responsabiliza a las interleucinas 1 (IL-1), IL-2, IL-6 y al factor de necrosis tumoral alfa como los depresores miocárdicos circulantes⁹. Existe también evidencia de activación de vías apoptóticas que deterioran la función mitocondrial del cardiomiocito. Asimismo, hay adhesión de leucocitos activados en el cardiomiocito vía moléculas de adhesión intercelular que inducen disfunción y finalmente la muerte del cardiomiocito¹⁰.

Por  otra parte, la miofibrilla muestra una sensibilidad disminuida al calcio, explicada probablemente por la fosforilación de la Troponina I en el sitio donde se combina con el calcio¹¹. Además, se reconoce que la DM se asocia a incremento de óxido nítrico (ON) intracelular, el cual juega un papel indirecto a través de la formación de peroxinitrito, cuya inhibición produce mejoría en la DM¹². Dado lo anterior, se postula que la DM podría explicarse tanto por factores intra como extracardíacos, descartando la hipótesis asociada a hipoperfusión, ya que  el flujo sanguíneo coronario en el SS,  se encuentra preservado¹³.

El uso de drogas inotrópicas en el manejo del SS debería inducir mejoría en los índices de función ventricular, aumento en la SvO2/ScvO2 y reducción de los niveles de lactato sérico. Dobutamina (DBT) sigue siendo el fármaco recomendado por la Surviving Sepsis Campaign para tratar la DM séptica¹⁴. Sin embargo, los agentes b1-agonistas pueden ser menos efectivos cuando se produce down regulation de dichos receptores, oxidación de catecolaminas por aumento del estrés oxidativo, e inhibición de la proteína G asociada al receptor b1-adrenérgico que impide la activación de la adenilatociclasa¹⁵. Se han demostrado taquiarritmias y aumento del consumo de O2 miocárdico, sobre todo en pacientes en SS con presiones de llenado bajas¹⁶. Por otra parte, Kumar et al. demostraron que DBT aumenta la FEVI más de 10% sólo en un 35% de estos pacientes¹⁷.

Milrinona (MN), al ser un inhibidor de la fosfodiesterasa III, ejerce un efecto inotrópico incrementando el AMPc en el citosol de los cardiomiocitos; sin embargo, por su efecto vasodilatador sistémico, no ha sido ampliamente recomendada en DM séptica^18,19,20.

Basados en la literatura disponible, nuestro grupo incorporó estas drogas en el tratamiento de del SS con DM. Nuestro objetivo fue establecer el impacto hemodinámico de MN en una población de pacientes con SS.

Material y m�todos

Estudio de cohorte retrospectivo donde se revisaron las fichas de todos los pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de shock séptico (SS) que requirieron ventilación mecánica (VM) por más de 24 h y que recibieron MN como parte del tratamiento del SS, que ingresaron al centro de pacientes críticos de Clínica Indisa entre el 1° de enero y 31 de diciembre de 2013. Se reunieron 83 pacientes de los cuales 11 fueron excluidos por poseer antecedentes de cardio- patía conocida o no contaban con mediciones completas, quedando 72 para el análisis. Todos los pacientes se encontraban monitorizados con catéter venoso central y sistema PiCCO²¹. Para objetivar el impacto de la inclusión de MN al esquema vasoactivo, se registraron variables demográficas, gasométricas, hemodinámicas, metabólicas (lactato, SvcO2, diferencia de CO2 Veno-Arterial [△CO2], exceso de base [BE]) y diuresis de 24 horas antes y después de iniciar la administración de MN. Se consignó si los pacientes estaban recibiendo DBT.

En cada paciente se consideraron los perfiles hemodinámicos pre y post infusión de MN. Las mediciones se recolectaron entre 1 a 3 horas antes de la introducción de MN y 4 a 6 horas después (post 1), luego cada 6 horas hasta completar 24 horas (post 2, 3 y 4) en posición supina, ventilados con modo A/C. Los GC fueron medidos en triplicado con inyección de 15 ml de solución salina fría (<8°C), descartándose el valor cuya diferencia fuese mayor al 10% (protocolo UCI). La conducta clínica fue guiada por los valores de IC y volumen sanguíneo intra- torácico (ITBV), los datos fueron indexados por superficie corporal. Para optimizar el análisis, los pacientes fueron divididos en: grupo total; grupo de pacientes que estaban recibiendo DBT al momento de introducir MN y pacientes que se encontraban sólo con noradrenalina (NAD) al iniciar la infusión de MN. Para las variables paramétricas los resultados son expresados como promedio más desviación estándar y para las comparaciones se utilizó t de student para muestras pareadas. Para las variables no paramétricas los resultados son expresados en mediana (rango) y las comparaciones fueron realizadas con prueba de Wilcoxon. Para ana- lizar las variables en el tiempo se utilizó test de Friedman para medidas repetidas. Se consideró significativo una p≤0,05. Se utilizó el programa SPSS 21. Todos los pacientes o los familiares responsables firmaron un consentimiento infor- mado al ingresar a UCI.

Resultados

Se analizaron 72 pacientes cuya edad, APACHE II de ingreso, estadía en VM y UCI fueron: 67±16 años; 18,4±5,9 puntos; 14,9±12,9 y 23,1±19,9 días respectivamente, 34,4% fueron mujeres. La mortalidad en UCI fue 23%. La distribución según el foco de la sepsis, en la figura 1. El 20,8% de los pacientes se encontra- ba recibiendo DBT al momento de incluir MN.

Las variables analizadas en el grupo total se describen en la tabla 1. En este grupo des- tacan las diferencias significativas en el IC, FC, DCO2 V-A, láctico, SvcO2 y en la diuresis de 24 horas pre y post inicio de MN. En el grupo que se encontraba recibiendo DBT de manera concomitante (20,8%), hubo mejoría en el IC (incremento de 9,02±2,9%) y en el láctico arterial (reducción de 15,2±11,8%) después de iniciar la MN (Tablas 2 y 3). En el grupo que utilizó solo NAD con milrinona, luego de iniciar la infusión de milrinona se observó una mejoría en el IC, DCO2 V-A y en la SvcO2 (Tablas 2 y 3). El in- cremento del IC inducido por MN se mantuvo en las siguientes 24 horas, mientras los otros parámetros hemodinámicos: (ITBV; RVSI y EVLWI) no mostraron variaciones significativas en el tiempo (Figura 2).

La dosis de NAD antes de incorporar MN en el grupo milrinona y en el grupo milrinona más DBT se describen en la tabla 4. Del total de pa- cientes, a 27 se les practicó ecocardiografía de superficie al ingreso, siendo el promedio de la FEVI de 51±17,7%. Trece pacientes requirieron terapias de reemplazo renal (17%).

Figura 1: Distribuci�n seg�n foco del SS.

Tabla 1. Par�metros hemodin�micos y metab�licos pre y post inicio de milrinona.

Tabla 2. Par�metros hemodin�micos pre y post inicio de la infusi�n de milrinona.

Tabla 3. Par�metros metab�licos pre y post inicio de la infusi�n de milrinona.

Figura 2: Evoluci�n de los par�metros HMD y EVLWI.

Tabla 4. DVA antes y despu�s de incluir milrinona sin y con dobutamina agregada.

Discusi�n

El principal hallazgo de nuestro estudio fue que la inclusión de agentes inotrópicos mejora el IC, los parámetros metabólicos (SvcO2, DCO2 V-A, láctico arterial) y la diuresis durante las primeras 24 horas de iniciada la infusión de milrinona en pacientes con SS (Tablas 1, 2 y 3). En aquellos pacientes que se encontraban recibiendo simultáneamente Milrinona y DBT (n=15), se observó que la asociación de inotrópicos adicionó efectos benficos como incremento del GC y reducción del lactato su asociación adicionó efectos benéficos como  incremento del GC y reducción del lactato (Tablas 2 y 3).

El aumento del IC podría ser atribuido a la mejoría del inotropismo ocasionado por las drogas inotrópicas, ya que el ITBV (precarga volumétrica) no sufrió modificaciones significativas durante el periodo analizado (Figura 2). La mejoría del DCO2 V-A y de la SvcO2 se observó tanto en el grupo total (n=72) como en el grupo que utilizó NAD más milrinona (n=57) (Tablas 1, 2 y 3). Todo lo anterior ocurrió en ausencia de hipotensión, sin cambios significativos en la RVSI, y sin necesidad de retirar la infusión de MN. A pesar del aumento de la diuresis (Tabla 1) el EVLW no se modificó, probablemente por el breve periodo en que se monitorizó esta variable (Figura 2).

Liet J-M et al., estudiaron aleatoriamente conejos con shock séptico inducido por inyección de pseudomonas. Un grupo recibió MN y el otro placebo. Se midió PAM e IC cada 30 minutos (PiCCO) demostrándose una caída progresiva del IC en el grupo sin MN. No se observó caída de la PAM en el grupo tratado²².

Existen dudas respecto al efecto aditivo de MN y DBT. Sakai et al., en ratas con sepsis por punción y ligadura del ciego (SPLC) y un grupo control, demostraron que los niveles de AMPc fueron significativamente elevados en ambos grupos en respuesta a MN, pero con DBT solo ocurrió en el grupo control (operado sin punción cecal). Este fenómeno se atribuye a que el efecto de DBT se encuentra afectado en las ratas SPLC como resultado de hidrólisis del fosfato del AMPc producto de up regulation de la fosfodiesterasa IV (PDE-IV), sin observar cambios en la actividad de los receptores ß1²³.

Wang et. al, estudiaron tres grupos de pacientes con SS: cuidado estándar, milrinona y grupo esmolol-milrinona. Los beneficios observados con la asociación de esmolol-MN se atribuyen a la reducción de la frecuencia cardiaca y de la liberación de catecolaminas inducida por esmolol, lo que  optimiza el volumen de fin de diástole del VI. Sorprendentemente el grupo MN más esmolol podría mejorar la sobrevida a 28 días²⁴. Schmittinger y cols. analizaron 40 pacientes con SS y DM sin cardiopatía previa donde usaron MN más Metoprolol enteral y concluyeron que esta combinación es viable en estos pacientes²⁵.

En el SS, la regulación del tono vasomotor obedece a la síntesis de moléculas vasoconstrictoras y vasodilatadoras. El vasodilatador principal es ON cuya producción se encuentra aumentada por la mayor expresión de óxido nítrico sintasa inducible (i-NOS)²⁶. En este escenario de vasodilatación se hace difícil introducir agentes inodilatadores que disminuyen el tono vasomotor como DBT (efecto b2) y MN²⁷. Aunque MN causa más hipotensión y reducción de la RVS que DBT, nuestros resultados sugieren que MN, como inotrópico aislado, podría beneficiar a los pacientes con SS que se encuentran euvolémicos y apoyados por NAD.

Alrededor del 38% de los pacientes que cursan con un SS desarrollan DM séptica precoz (hipokinesia primaria) y 21% la desarrolla en las siguientes 24 a 48 horas, probablemente por el aumento de la poscarga inducida por NAD (hipokinesia secundaria). En consecuencia, el uso de agentes inotrópicos, al mejorar la contractilidad, pueden mantener o aumentar la presión arterial sistémica⁴.

Dobutamina y MN pueden desencadenar arritmias por sobrecarga de calcio intracelular e isquemia miocárdica secundaria a desequilibrio entre la entrega y consumo de oxígeno. Su uso también se asocia con incremento de la mortalidad, enfatizando la importancia de limitar su uso, especialmente si se administran en forma combinada²⁸. A pesar de estas desventajas, muchos pacientes no pueden restablecer sus funciones orgánicas sin soporte inotrópico^22,29,30,31. De los pacientes que usaron NAD y MN, 17,2% desarrollaron fibrilación auricular (FA), mientras que en el grupo que utilizó DBT+MN+NAD un 26,6% desarrolló FA.

Si comparamos DBT con MN, la primera produce mayor estimulación de la contractilidad miocárdica, mientras que MN produce mayor vasodilatación y reducción de las presiones de llenado ventricular^31,32. Además, MN reduce la resistencia vascular pulmonar de manera más consistente que DBT, mostrando ventajas en disfunción ventricular derecha, como en casos de SS de foco pulmonar que cursan con RVP elevada por vasoconstricción pulmonar hipóxica. En nuestro grupo 32% de los pacientes ingresaron por SS de foco pulmonar, pero el sistema PiCCO no proporciona las variables de la arteria pulmonar²¹.

La asociación de MN al tratamiento convencional con DBT, dopamina y/o nitroprusiato ha demostrado poseer efectos aditivos, mejorando los parámetros de eyección ventricular. Colucci et. al, utilizando infusión intracoronaria de MN para obviar los efectos periféricos del fármaco, demostraron una mejoría de la contractilidad en pacientes que estaban recibiendo dobutamina, a través del incremento significativo del dP/dt (coeficiente entre  delta presión y delta tiempo de la curva arterial) con la combinación de ambos fármacos³³. Meissner, estudió los efectos hemodinámicos de DBT y MN administrados en forma aislada y combinada, observando que la administración combinada produjo mayor incremento del volumen sistólico³⁴. En nuestro estudio ambos grupos incrementaron el IC luego de la inclusión de agentes inotrópicos (Tabla 2).

Poelaert et. al, con ecocardiograma en 25 pacientes con SS  identificó 3 subgrupos: con función sistólica conservada, con disfunción diastólica y con falla global³⁵. Levosimendan favorece la velocidad de relajación diastólica (efecto lusitrópico positivo) y MN al reducir la degradación del AMPc también beneficia el llenado ventricular, efecto que no se observa con los b adrenérgicos^36,37. No obstante, lo anterior levosimendán no es superior a dobutamina como droga inotrópica en el SS^38,39,40. Una limitación de nuestro estudio es que pocos pacientes fueron evaluados con ecocardiograma.

Con respecto a la mayor sensibilidad que podría tener la diferencia DCO2 frente a SvcO2 para detectar hipoperfusión, esta ventaja no se observó en nuestros pacientes. La reducción del láctico arterial es un buen indicador de mejoría de la perfusión tisular, variable que no mejoró en el grupo NAD+MN, pero este resultado tiene que ser tomado con precaución ya que nuestro estudio es descriptivo y por lo tanto no está diseñado con este fin⁴¹.

Una limitación de MN es que se acumula en los pacientes con insuficiencia renal⁴². En nuestro estudio 13 pacientes requirieron reemplazo renal, de los cuales 10 (76,9%) eran del grupo que se encontraba recibiendo NAD+MN, lo que podría afectar los resultados de este grupo, a pesar de que las dosis de MN fueron equivalentes en ambos grupos.

Conclusi�n

Un porcentaje importante de los pacientes que presentan SS cursan con depresión mio- cárdica séptica caracterizado por una FEVI <50% obtenida con ecocardiografía. Estos pacientes requieren la inclusión de agentes inotrópicos como DBT y/o milrinona y cuando existe hipotensión refractaria, epinefrina⁴³. En nuestro estudio se observó que MN es una alternativa segura como coadyuvante para tratar el SS con DM en pacientes que se encuentran adecuadamente reanimados (ITBVI >850).

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